وجد مجموعة من المحققين في Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute (SBP) أن صنفًا جديدًا من العقاقير قد يتم استخدامه للتخلص من فيروس نقص المناعة المكتسب HIV النائم في جسم المريض، الأمر الذي يقضي على الفيروس مرة واحدة وأخيرة. بما أن هذه العوامل قد بدأ فعلاً اختبارها في تجارب سريرية لمعالجة السرطان، فإن أخذ الموافقة على استخدامها لعلاج ال HIVقد يتم بشكل أسرع من المعتاد.
العلاجات المضادة للفيروسات الرجعية* (عقاقير قد لا تقتل أو تشفي الفيروس ولكنها تمنع نموه ) جعلت العيش لعدة عقود للمصابين بالHIV أمرًا ممكنًا. ولكن يبدو أن أجساد المرضى تؤوي خزانات صغيرة وصلبة من الخلايا التي تقوم بإخفاء الفيروس. أي أن جينات ال HIVتعيش في الخلايا ولكن شفرة الفيروس الجينية لم يتم قراءتها لصنع بروتين، فلذلك لا يستطيع الجهاز المناعي إكتشاف الفيروس.
“إن توقف المرضى عن علاجهم المضاد للفيروسات الرجعية، فإن بعض تلك الخلايا النائمة تستيقظ لتعيد المرض إلى سابق عهده.” بحسب قائد البحث لارس باش Lars Pache. وبحسب سوميت كاندا مدير برنامج المناعة والأمراض في SBP “المفتاح للشفاء من HIV هو تطهير هذه الخلايا التي تحتوي على فيروس نائم”.
إن إعادة إحياء الخلايا المصابة بال HIVالكامن ثم القضاء عليها يسمى مقاربة الصدم والقتل. حتى الآن تبقى هذه المقاربة مراوغة، فالعقارات المرشحة لإيقاظ الفيروس، والمعروفة بالعوامل العاكسة للإستتار latency reversing agents (LRAs)، يبدو بأنها تفتقر للقوة الكافية، أو بدلًا من ذلك، قد تثير تفعيل هائل للجهاز المناعي والذي قد يكون مميتاً بحد ذاته.
الدراسة الجديدة التي نشرت في ٩ أيلول في Journal Cell Host and Microbe، “استعمال صنف من العقار يسمى مقلد الSmac يعمل على المستوى الجزيئي ويمكن استخدامه كإنذار قوي لإيقاظ الفيروس، ولا يبدو بأنه يقوم بإيقاظ الجهاز المناعي” بحسب كاندا.
بدأت الدراسة ببحث موسع عن الجينات التي تساعد في كبح الفيروس في الخلية المضيفة. وجدوا بأن غياب جين معين، ال BIRC2، عزز من نشاط الHIV، ومقلدي الSmac، الذي تم سابقًا إثبات أمانهم في البحوث السريرية للسرطان، تعمل عبر منع ال BIRC2والجزيئات المرتبطة.
“هذه التجارب قادتنا لتطوير استراتيجية باستخدام مقلدي الSmac لإيقاظ ال HIVالنائم فيتمكن الجهاز المناعي من اكتشافه والقضاء عليه.” يشرح جاندا
زميل جاندا في ال SBP، نيكولاس كوسفورد Nicholas Cosford، بروفيسور في برنامج شبكة موت الخلية ونجاتها، قام مؤخرًا بتحديد كابح قوي للBIRC2، الSBI-0637142. “مع أن مقلدي ال Smac في المرحلة السريرية متاحون، إلا أنه لم يتم تطويرهم خصيصاً لمعالجة ال HIV-1. إن عقارنا الداخلي يملك حوالي ١٠ -١٠٠ ضعف القوة في نشاط العامل العاكس للإستتار LRA عن الجزيئات الصغيرة الموجودة حالياً في التطوير السريري، مما يجعله مرشحاً واعداً لمحاربة استتار ال HIV” يقول كاندا
من أحد الأسباب التي تجعل جينات الHIV تبقى مختبئة في الخلية المضيفة هو أنها تغطي نفسها بحمض نووي شديد التفاعل. هناك صنف من العقاقير يدعى مانع الhistone deacetylase ويقوم بإظهار الحمض النووي، ويستخدم في حالات منوعة. وبالرغم من أن معظم هذه العقاقير لم تعمل بمفردها بشكلٍ جيدٍ حتى الآن، إلا أن فريق جاندا يعتقد أنها قد تعمل بشكل جيد مع مقلدي الSmac والتي تتضمن ال SBI-0637142
كان السؤال الأساسي: (هل نستطيع تفعيل الفيروس في خلايا المصابين بال HIVوالذين يخضعون لعلاج مضاد للفيروسات الرجعية؟). قام العلماء بمزج ال SBI-0637142بمانع الhistone deacetylase (panobinostat) ووجدوا ما يشير إلى أن الفيروس قد استيقظ بدون تفعيل الجهاز المناعي.
“لقد توقعنا أن نرى تآزرًا لأن العقاقير عملت على مسارات متوازية. الذي لم نتوقعه هو مستوى التفعيل والفعالية؛ حيث أننا كنا قادرين على عكس استتار الفيروس في العينات من المرضى” يقول جاندا.
كما أنهم وجدوا نتائجًا مشابهةً في خلايا المرضى الذين تمت معالجتهم بمزيج من الpanobinostat و الLCL161 وهو مقلد الSmac في المرحلة الأولى والثانية من التجارب لمعالجة السرطان. يقول جاندا بأن هذا سيشكل ضربة للHIV مضيفًا بأنه للشفاء من الHIV، فإن استخدام مزيجًاً من العقاقير سيكون ضروريًاً.
يأمل العلماء أن تشاركهم شركة أدوية لتطوير هذه الجزيئات ليتم تقييمها في النماذج السريرية في استتار الHIV ومن ثم نقلهم إلى التجارب البشرية إن كانوا يطابقون مواصفات السلامة والفعالية.
