يُركّب الباحثون مفاتيح أمان جديدة ويضيفون ميّزات أخرى للعلاج المناعي.

هذه لم تكن المرة الأولى لكونور مكماهون Connor McMahon، ذو الخمس عشرة سنةً، في المشفى.

ولكن حرارته التي بلغت 41.67 درجةً واستمرت لثلاثة أيام هي ما أرعب والده.

كان الشاب يهلوس ويتكلم بكلامٍ مُبهم ويتفوّه بالسباب.

وقال والد الشاب دون ماكماهون Don McMahon الذي بقي قريبًا عندما تلقّى ابنه علاجًا تجريبيًا لسرطان الدم: «ظننت أنه سيموت. كان من الصعب مشاهدة ذلك».

ولكن في النهاية ذهبت الحمى وعاد Connor للبيت.

وبعد شهرٍ واحد فقط في تشرين الثاني عام 2016 شُفي من السرطان وعاد للتزلج على الجليد.

تلك الحادثة كانت النوبة الثالثة لهذا الشاب مع سرطان الدم الليمفاوي الحاد.

كان العلاج التجريبي هو الأمل الأخير للفتى والذي تم تشخيصه لأول مرة في سن الثالثة.

وقد قضى 6 سنوات من عمره وهو يتلقّى العلاج الكيماوي. عندما عاد السرطان عام 2016 قال الأطباء بأنّ التنبؤ لم يكن جيدًا.

عند هذه النقطة قال McMahon: «كان ذلك حول نوعية الحياة وليس مقدارها».

ولكن عندما علم هو وزوجته ميشيل Michelle بالعلاج التجريبي والذي يُدعى “علاج بخلية CAR-T” قررّت العائلة أنه لم يحن الوقت للاستسلام بعد.

سجّل McMahon ابنه Connor في تجربة سريرية للعلاج بخلية “CAR-T” في مستشفى الأطفال بجامعة ديوك Duke University Children’s Hospital على بعد خمس ساعات من منزل العائلة في أتلانتا.

وبعد عدة أيام استخرج الأطباء خلايا مناعيةً تُدعى الخلايا التائية من دم Connor وقاموا بنقلها إلى مختبر في نيوجرسي.

وهناك تم تعديل الخلايا وراثيًا لتستهدف وتقضي على الخلايا السرطانية من خلال الانتشار عبر مجرى الدم لـ Connor.

وبعد شهر حقن الأطباء الخلايا التائية المُعدّلة هذه في جسد المراهق حيث تضاعف عددها.

وعلى مدى الأسابيع القليلة التالية كانت عملية نقل الخلايا التائية تلك، والتي استغرقت خمس دقائق، قد أنهكت جسد Connor ولكنها خفّضّت مستويات الخلايا السرطانية في مجرى الدم لديه إلى الصفر.

لقد فتن العلاج بخلية “CAR-T” باحثي السرطان والمرضى على حدٍ سواء وذلك بسبب القصص التي تشبه قصة Connor. صادقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على نسختين في أواخر عام 2017.

في التجارب السريرية أزال العلاج الذي تلقاه Connor والذي يُدعى “Kymriah” كل أعراض سرطان الدم الليمفاوي الحاد في 52 من أصل 68 طفلًا وشابًا.

ومن هؤلاء 75% شفوا من السرطان لستة شهور تالية.

وفي دراسة ل 101 مريض تناولوا “Yescarta”، وهو علاج بخلية “CAR-T” للبالغين المصابين بأنواع معينة من سرطان الغدد اللمفاوية، لم يُظهر 51% من المرضى إشارات على وجود السرطان بعد العلاج.

(في أيار صادقت إدارة الغذاء والدواء على دواء “Kymriah” للأشخاص المصابين بأنواع معينة من سرطان الغدد اللمفاوية).

إنّ هذه النتائج كانت مُثيرةً بشكل خاص لأن المرضى في هذه التجارب كانوا قد تعاملوا مع عودة السرطان أو أنّهم أنهوا نوعين على الأقل من العلاجات الأخرى التي لم تفلح.

ولكن يمكن لهذه العلاجات الجديدة أن تأتي مع آثار جانبية مُخيفة. فقد عانى معظم المرضى الذين تلقّوا علاج خلية “CAR-T” مثل Connor درجات مختلفةً من الخطورة.

إنّ هذه الخلايا التائية نفسها والتي تم تجهيزها لتهاجم السرطان، يمكن أن تدفع الجهاز المناعي للنشاط المفرط عن طريق إثارة دفعة من البروتينات تُدعى السيتوكينات “cytokines” داخل مجرى الدم ما يثير الالتهابات.

يمكن أن تسبب متلازمة إطلاق السيتوكين، كما تُدعى، حرارةً عاليةً ما يجعل قلوب المرضى تنبض خارج السيطرة ويرفع ضغط الدم بشكل سريع. كما يمكن أن تهاجم السيتوكينات الدماغ أيضًا مُسببةً النوبات.

في دراسة ضخمة أجريت في عدة مستشفيات على علاج “Kymriah” عانى 54 من أصل 68 مريضًا من متلازمة إطلاق السيتوكين، وكانت الأعراض قاسيةً عند 32 مريضًا ما اقتضى إلى العناية المُشددة في المشفى.

كما أنّ المشاكل العصبية خطيرة.

وفي عام 2016 مات خمسة مرضى من التورم الدماغي القاتل في تجربة سريرية بدواء “CAR-T” أُجريت من قبل Juno Therapeutics في سياتل.

وأوقفت الشركة التجربة فقد زاد عدد الموتى من حدّة الأسئلة حول سلامة العلاج.

إنّ هذه الآثار الجانبية هي من الأسباب التي تجعل كلًا من الدوائيين مُتاحين فقط لفئة ضيقة من المرضى: وهي الأشخاص المصابون بأنواع مُختارة جدًا من سرطان الدم (أنواع معينة من سرطان الدم وسرطان الغدة الدرقية)، وفقط الناس التي لم تُبدِ سرطاناتهم ردة فعل لأنواع العلاج التقليدية.

كما أنّ العلاج بخلية “CAR-T” يُقدّم فقط في مراكز علاج السرطان المُختارة والتي تحتوي على فرق مُدربة تتّبع بروتوكلات السلامة الصارمة للتحكم بالآثار الجانبية. فدواء “Yescarta” مثلًا، مُتاح فقط في 50 مستشفى في الولايات المتحدة.

بناء خلايا تائية أفضل:

تتعرّف بعض خلايا الجهاز المناعي على الخلايا السرطانية كخلايا غير طبيعية وتقضي عليها، ولكن أحيانًا يكون ذلك غير كافٍ.

وجرّب الباحثون لعقود استخدام الجهازالمناعي لمحاربة السرطان بفعالية أكبر.

وقد استخدم الأطباء اللقاحات أو قاموا بإعطاء المرضى نسخًا من بروتينات الجهاز المناعي المُصنّعة مخبريًا لزيادة الاستجابة المناعية للمرضى.

قال بول مارتن Paul Martin، طبيب أورام الأطفال في جامعة ديوك Duke University والذي عالج Connor: «يعود تاريخ العلاج المناعي لزمنٍ طويل ولكنّ العلاج المناعي الناجح هو فقط في بدايته؛ إنّ العلاج بخلايا “CAR-T” هو جزءٌ من موجة جديدة واعدة للعلاجات المناعية ضد السرطان».

طُورت أُسس العلاج بخلايا “CAR-T” في مختبرات البحث في تسعينيات القرن الماضي، وقضت أوائل خلايا “CAR-T” على السرطان عند الفئران في بدايات عام 2000.

ولكن مع الموافقات التي أصدرتها إدارة الأغذية والأدوية في العام الماضي لعلاجي “CAR-T” فقد تفجّر الاهتمام بهما. واعتبارًا من 14 حزيران شمل السجل الحكومي للدراسات السريرية 272 دراسةً نشطةً للعلاجات بخلايا “CAR-T” معظمها في الولايات المتحدة والصين وأوروبا.

حيث تم التصميم والتلاعب في أكثر من مئات الأشكال في مختبرات البحث حول العالم.

يعمل علاج خلايا “CAR-T” على استغلال ميزات أنظمة التواصل الطبيعية للخلايا. حيث يُرصّع سطح كل خلية ببروتينات تُرسل رسائل بين الخلايا في نوع من الإشارات الجُزيئية.

وتحتوي الخلايا التائية المُصممة على مستقبل مولد المضاد المُركّب على سطحها أو الذي يُسمى “CAR”، وهو بروتين اصطناعي يحتوي على نقطة مراقبة تركيز بالليزر لبروتينات محددة على سطح الخلايا السرطانية المحددة.

معظم خلايا “CAR-T” المُطوّرة حتى الآن تستهدف جُزيئًا يُدعى “CD19” يوجد على سطح الخلايا البائية وهي نوع آخر من الخلايا المناعية التي عندما تنقسم بشكل غير مُنضبط (دون تحكم) فيؤدي ذلك لأنواع معينة من سرطان الدم.

تم الموافقة على علاج خلايا “CAR-T” حتى الآن فقط من أجل أنواع معينة من سرطان الدم وسرطان الغدد اللمفاوية والتي تكون بدايتها في الخلايا البائية.

حيث أنّ هذه الأنواع من السرطانات هي من بين الأسهل ليتم تطوير علاج لها كما أخبر الدكتور مارتن: «كان هذا سهل المنال».

تُعتبر سرطانات الدم أيسر من حيث الاقتلاع من السرطانات الصلبة التي تتصف بخلايا مدفونة يصعب الوصول إليها، كما تطّور حصونًا دفاعيةً ضد أنواع العلاج من السرطان. يوجد أيضًا عدد من علاجات “CAR-T” التي تستهدف الأورام الصلبة والتي تكون في دراسات المريض في وقت مبكر من المرض.

إصابة الهدف بدقة:

إنّ دقّة هدف خلايا “CAR-T” ليست مثاليةً في الوقت الحالي؛ يتم إصابة الخلايا البائية السليمة والتي تُقدّم أيضًا البروتين الذي تريده الخلايا التائية مُرسلةً بذلك تأثيرات مُتتالية مُضاعفة عبر جهاز المناعة للمريض.

ومن أجل ألّا يكون العلاج بخلايا “CAR-T” هو الحل الأخير للعلاج يحتاج العلماء لمستوى تحكم بالخلايا يكون أفضل من الموجود الآن كما يقول كولي رويبال Roybal، اختصاصي المناعة في جامعة كاليفورنيا في سان فرانسيسكو.

يعمل Roybal على نظام للتحكم بالزمان والمكان في الجسد الذي يتم فيه تفعيل الخلايا التائية المُصمّمة.

حيث أضاف ذلك خطوةً لتشغيل الخلايا التائية مثل اختبار “Breathalyzer” والذي يجب على السائق اجتيازه قبل أن يكون بالإمكان تشغيل السيارة.

يعتمد النظام على مُستقبِل “synNotch” وهو بروتين اصطناعي ثنائي، يستطيع العلماء إضافته لسطح الخلايا التائية بالإضافة ل “CAR”.

ومثل “CAR” يقوم مستقبل “synNotch” بالتعرّف على بروتين محدد على سطح الخلية السرطانية ويتشبّث بها.

ولكن “synNotch” الذي لم يتم اختباره بعد على المرضى، لايقوم بإثارة الخلايا التائية لقتل الخلية السرطانية وإنما بدلًا من ذلك عندما يرى خليةً سرطانيةً يقوم بتوجيه الخلية التائية لتصنع “CAR” يظهر على سطح الخلية.

وبتلك الطريقة الخلايا التائية ذات القدرة على القتل تكون هي الوحيدة عند وجود الخلايا السرطانية كما يقول Roybal.

وفي الاختبارات التي أجُريت على الخلايا البشرية والفئران تقوم الخلايا التائية المزودة بمستقبلات “synNotch” باستهداف الخلايا السرطانية بشكل انتقائي أكثر من خلايا “CAR-T” الخالية من مستقبلات “synNotch”.

يعمل علماء آخرون على مشكلة مختلفة وهي كيف يتم تثبيط خلايا “CAR-T” عندما تنجز عملها.

وهذا أمر مهم لأن Connor والمرضى المشابيهن له سيمتلكون عددًا صغيرًا من خلايا “CAR-T” منتشرةً في مجرى الدم لديهم لكامل حياتهم.

وستقوم هذه الخلايا بقتل الخلايا البائية السليمة وتُضعف من قدرة الجسد على محاربة الأمراض الاعتيادية.

ولمواجهة هذا الأثر يحتاج Connor لسنوات من النقل الأسبوعي لبروتين مناعي يُدعى غلوبيولين كما أُخبر والده.

لذلك يبني العلماء العديد من نسخ “CAR-T” مُزوّدةً بمفتاح تثبيط. حيث تُصمّم الخلايا لتدمر نفسها عندما تواجه جُزيئًا اصطناعيًا صغيرًا مُعيّنًا أو بروتينًا لايوجد في الجسم في الحالات العادية.

يمكن للمريض تناول الجُزيء الصغير كدواء عندما يحين الوقت لتثبيط الخلايا التائية.

كما يمكن استخدام مفتاح التثبيط المُستثار عن طريق الدواء من أجل طرد خلايا “CAR-T” خارج جسم المريض عندما تستوفي مدة العلاج زمانها، أو يمكن استخدامه لتثبيط قدرة الخلايا التائية إذا بدأ المريض بمواجهة آثار جانبية خطيرة.

خلية “CAR-T” شاملة:

إنّ جعل خلايا “CAR-T” أفضل لايتمحور كلّه حول جعلها أكثر نوعيةً.

واحد من القيود الكبيرة التي تحد من علاجات خلية “CAR-T” هو أنها يجب أن تكون مُخصّصةً لكل مريض؛ ما يجعل إنتاجها مكلفًا جدًا وهدرًا للوقت.

فجرعة واحدة من “Kymriah” والتي يحتاجها كل مريض تُكلّف حاليًا 475000 دولار.

يعمل بعض العلماء على علاج شامل بخلية “CRT-T”، وهو لا يعتمد على صنع مقادير صغيرة من الخلايا التائية المُخصّصة لكل مريض.

يمكن للمشافي أن تخزن علاجات “CAR-T” مثل الكثير من مخازن المضادات الحيوية ومسكنات الألم.

يمكن أن يُسهّل الابتعاد عن العلاجات المُصنعة حسب الطلب على مراكز السرطان الأصغر أن تُلبّي العلاج ما يزيد من إمكانية وصولها للمرضى.

كما يمكنها أن تختصر الوقت اللازم لمعالجة المرضى لأن الخلايا لن تحتاج للنقل للمخابر ومن ثم تعديلها ومضاعفتها.

إنّ المنهج الشامل سيعمل إلى حد كبير كعلاجات “CAR-T” التي تعمل اليوم كما قال شوليكا Choulika. ولكنها سوف تستخدم الخلايا التائية من مُتبرع سليم وليس من المريض المُصاب بالسرطان.

لذلك سيتمكن المختبر من صنع العديد من جرعات الخلايا التائية المُصّممة من خلايا المصدر نفسها. سوف يتم تعديل الخلايا لإزالة التعليمات الوراثية التي تساعد الخلايا التائية في العادة على التمييز بين الخلايا الغريبة وخلايا الجسم نفسه. هذه خطوة هامة؛ بشكل طبيعي الجهاز المناعي للمريض لن يقبل نقل خلايا تائية من جهاز مناعي لشخصٍ آخر.

وفي الوقت نفسه يحاول المهندس الطبي في جامعة بوسطن ويلسون وونغ معالجة مجموعة التحديات التي تُقدّمها علاجات “CAR-T” في نظام واحد مُبسّط؛ شيء مثل سكين الجيش السويسري (سكين متعدد الوظائف) من خلايا “CAR-T”.

ينقسم تصميم “CAR” إلى عدة أجزاء، ما يجبر الخلايا التائية على التعرف على اثنين من البروتينات المختلفة على سطح الخلية السرطانية لقتلها. يساعد ذلك على تقليل التأثيرات الناتجة عن الاستهداف خارج الهدف.

في نظام Wong لا تُبنَ بروتينات استشعار الخلايا السرطانية مباشرةً داخل خلايا “CAR-T”، وإنما بدلًا من ذلك يتم توصيلها بعلاج يتم تصميمه ليلتصق بالخلايا التائية.

وعندما يتم حقن العلاج داخل مجرى الدم عند المريض سيعبر هذا الدواء ويرتبط بخلايا “CAR-T” مُعطيًا بعدها تلك الخلايا المُصممة فقط لتقدر على اصطياد الخلايا السرطانية والقضاء عليها.

يُضيف ذلك الكثير من المرونة للنظام لأنه باستطاعة الأطباء وبسهولة تفعيل الدواء المُعطى للمريض إذا قام السرطان بالتحوّر (أي أنه أنتج بروتينات جديدة) وتوقّف العلاج عن العمل.

ثم يمكنك التغيير بسرعة دون الحاجة إلى إعادة هندسة الخلايا التائية.

وهذا يمكن أن يكون الطريقة التي تجعل خلايا “CAR-T” تعمل في الأنواع الأخرى من السرطان.

وصف وونغ وزملاؤه منهجهم في مجلة “Cell” في 31 أيار وهم يعملون على ترخيص الفكرة لشركة الأدوية للتجارب السريرية.

مستقبل خلايا “CAR-T”:

إنه بعيد جدًا القول بأن Connor قد شُفي من السرطان.

ولكنه كان خالياً منه لمدة 18 شهرًا، وهي نتيجة للعلاج في عام 2016، فلم يستطع هو ولا عائلته أن يتخيلوا ذلك.

حيث قام فقط بصبغ شعره الأشقر في شهر مارس، كما احتلّ فريق الهوكي الخاص به المركز الثاني في قسمه في الولايات المتحدة الأمريكية لشباب الهوكي في وين نيوجيرسي.

يفهم Don McMahon لماذا علاج خلايا “CAR-T” محدود للغاية حاليًا.

ولكنه دُهش من حظ عائلته فقد أُصيب Connor بالنوع الصحيح من السرطان حتى يتلقى العلاج، وواجه معايير صارمةً ليُشارك في التجربة السريرية.

وقد لا يكون مرضى آخرين محظوظين.

(يبدو ذلك اعتباطيًا للغاية عندما تعلم أنّ الاعتراف بأن القيود موجودة لأسباب وجيهة)، يأمل أنه بتقدم البحث يمكن أن يساعد علاج خلايا “CAR-T” المزيد من المرضى.

بتطور علاج خلايا “CAR-T” يمكن أن يتحقّق ما يأمله McMahon.

قال طبيب الأورام ل Connor: «لا نزال نحتاج للعلاج الكيميائي والأشعة والجراحة، ولكنّنا الآن سنمتلك علاجًا إضافيًا كاملًا هو العلاج المناعي».

ترجمة: عدي بكسراوي
تدقيق: أحلام مرشد
تحرير: كنان مرعي

المصدر