بعدما كشف الحمض النووي (DNA) عن أسراره
علماء يجمعون صورة جديدة للبشرية!
عندما ينظر بنديكت باتن (Benedict Paten) إلى شاشة حاسوبه، فهو يحدّق في بعض الأحيان فيما يشبه خريطة لأسوأ نظام مترو أنفاق في العالم. الشاشة مملوءة بدوائر صغيرة تبدو وكأنها محطات، بعضها موصول ببعضها الآخر بخطوط مستقيمة.
أحيانًا يكون المسار واحد من دائرة إلى أخرى، وأحيانًا يكون انفجار من الخطوط يشع في اتجاهات عديدة، وأحيانًا خطوط تنحني مشكّلةً منعطفات واسعة ترتفع من على الطرق السريعة إلى المحطات البعيدة.
في بعض الأحيان، تساعد ألوان هذه اللوحة المتنوّعة على استيعاب شكلها المعقّد، ولكن إذا حدّقت بها لفترة طويلة، فسوف تشعر بالدوار. هذه ليست خريطة لأي مدينة على وجه الأرض، بل إنها رسم لمخطّط الجينات البشرية.
منذ ستة عشر عامًا، أعلن فريقان من العلماء أنهم أعدّوا أول مخطط للجينوم البشري بأكمله. إذا أردت، يمكنك أن تقرأ كل شيء عنها: 3.2 مليار وحدة، والمعروفة باسم الأزواج القاعدية.
في يومنا هذا، تمّ تحديد تسلسلات الجينوم لدى مئات الآلاف من الناس، وسيتمّ الانتهاء من تحديد ملايين أكثر في السنوات القليلة المقبلة.
لكن ومع الارتفاع السريع لهذه الأرقام، فإنه أصبح من الواضح بشكل مؤلم أن الطريقة التي استخدمها العلماء لمقارنة الجينومات ببعضها البعض -وتطوير فهم أفضل لكيفية تأثير الحمض النووي (DNA) على حياتنا- سرعان ما أصبحت بالية.
وعندما يقوم العلماء بتحديد الجينوم الجديد، فإن إعادة البناء هي أبعد من أن تكون كاملة. هذه العيوب تتسبّب أحيانًا بعدم انتباه علماء الوراثة إلى طفرة ما قد تسبّب المرض، كما أنها يمكن أن تجعل من الصعب على العلماء أن يكتشفوا روابط جديدة بين الجينات.
ينتمي باتن، عالم المعلوماتية الحيوية في جامعة سانتا كروز في كاليفورنيا، إلى كادر من العلماء الذين يبنون المعدّات للنظر في العوامل الوراثية بطريقة جديدة: كشبكة واحدة من تسلسلات الحمض النووي، والمعروفة باسم الرسم البياني للجينوم.
لقد بدأ المخطّط الجيني لتوّه بالانكشاف. يأمل باتن وزملاؤه بإصدار أول مخطّط بياني للجينوم البشري (العوامل الوراثية) يمكن الوصول إليه بشكل مفتوح، والذي يضم أكثر من 1,000 شخص، خلال سنة واحدة. قامت شركة اسمها (Seven Bridges) بإصدار نسخة تجريبية عن المخطط مسبقًا في هذا الشهر.
يأمل باتن أن علماء آخرين سيعترفون قريبًا بأهمية مخطّط الجينوم. ففي البداية، ستأتي الفوائد بشكل تسلسلات جينية أكثر دقة وأكثر اكتمالًا. وكما سيستخدم المزيد من العلماء المخطّط البياني للجينوم، بالرغم من أنه سيتمكّن من النمو، فستستولي عقده ومساراته على معلومات عن حوالي ملايين من البشر. وبعد ذلك سوف يصبح الأمر مثيرًا للاهتمام حقًا.
قال باتن: «سيتمّ استخدامها في كل مكان في العديد من الطرق التي لم يكن من الممكن تخيلها حتى الآن». وأضاف: «أريد أن يظهر لك المسار الخاص بك من خلال الخريطة، حتى تستطيع أن ترى كيف توجد. فمن عدة نواحي، إنها تمثل قصة الإنسان».
معظم جينوم الإنسان مماثل لبعضه البعض. فقد قام العلماء مرّة بتجميع تسلسل الجينوم لشخص واحد، وبدأوا باستخدامه كمرجع لتجميع تسلسلات جديدة. وكما تستخدم الخرائط الجغرافية خطوط الطول والعرض، فقد زوّد الجينوم المرجعي علماء الوراثة بنظام إحداثيات.
إن الطريقة المعيارية لتسلسل الجينوم تبدأ بتقطيع الحمض النووي (DNA) للشخص إلى أجزاء قصيرة. ثم يقوم الباحثون بإعداد عدّة نسخ من كل جزء، ثم سرعان ما يقومون بقراءتها كلها بنفس الوقت. الجزء الأصعب هو معرفة مصدر هذه الأجزاء من الجينوم والتي تدعى بالشدفات (Reads).
وللعثور على تلك المواقع، يمكن للعلماء أن يمرّروا كل شدفة على طول الجينوم البشري المرجعي بحثًا عن مدى مطابق لها. ومع ذلك، فسيجدون شذوذًا بين الحين والآخر حيث تختلف الشدفة عن الجينوم المرجعي بواحدة أو اثنتين من القواعد. إلا أن هذه الاختلافات صغيرة جدًا لدرجة أنها لا تسبّب الكثير من المشاكل.
بمجرد انتهاء العلماء من رسم خرائط لجميع الشدفات في جينوم الشخص، فيمكنهم البحث في المتغيّرات. إذا اشتبه علماء الوراثة بأن الطفل لديه اضطراب وراثي نادر، فيمكن التحقّق من وجود الطفرة المسبّبة له. إذا كان هذا الطفل لديه مرض جديد، قد يحاول علماء الوراثة العثور على الأطفال الآخرين المصابين بنفس المرض، والبحث عن طفرة مشتركة بينهم جميعًا في الموقع ذاته تمامًا من الجينوم.
إن رسم خرائط الجينوم المرجعي يعمل بشكل جيد، إلا عندما لا يحدث ذلك.
عندما يتم نسخ الحمض النووي، قد تخطىء بعض الخلايا وتقوم بقطع جزء. وقد يحدث العكس، يمكن أن تسبّب الطفرات تمدّد مجال من الحمض النووي ليتضاعف.
يمكن لعمليات الإدخال والحذف هذه أن تجعل من الصعب -بل ومن المستحيل- أن تتطابق الشدفة مع المكان الذي تنتمي إليه في الجينوم المرجعي. وتكون النتيجة أنه حتى أفضل عمليات إعادة بناء الجينوم تحتوي ثغرات. كما ويمكن لعمليات الإدخال والحذف أن تضلّل الحاسوب وتقوم بخداعه ليعيّن الشدفات في أماكن لا تنتمي إليها. عندما يحدث ذلك، فستتسرب الأخطاء إلى عملية إعادة بناء الجينوم.
لسنوات، قام العلماء بمحاولة تحسين هذا الوضع السيئ. فقد كتبوا البرمجيات التي تستخدم الحيل الخاصة لمعرفة أين تنتمي الشدفات التي يصعب تحديدها على الخريطة. ولكن يمكن لهذه البرمجيات أن تستغرق وقتًا طويلًا للعمل على جينوم واحد، وحتى أنها قد تفشل في تعيين عدة شدفات.
لقد عرف العلماء أيضًا حلًّا محتملًا لفترة طويلة. في عام 2002، تناقش ثلاثة علماء من جامعة كاليفورنيا، لوس أنجلوس -كريستوفر لي (Christopher Lee)، كاثرين جراسو (Catherine Grasso)، ومارك شارلو (Mark Sharlow)- للتخلّص من الجينوم المرجعي.
فبدلًا من ذلك، استعاروا بعض الأفكار من فرع من الرياضيات يدعى نظرية الرسم البياني. وأظهروا مدى إمكانية تمثيل العوامل الوراثية على شبكة من تسلسلات الحمض النووي. فأصبح جينوم كل شخص مسارًا مختلفًا من خلال نفس الشبكة.
وقال جيل ماكفين (Gil McVean) من جامعة أوكسفورد: «إنها أفكار قديمة جدًا». ورغم ذلك فقد كانت هذه الأفكار مهملة لسنوات. عندما كان يمكن للعلماء أن ينظروا فقط في عدد محدود من العوامل الوراثية، وذلك باستخدام جينوم مرجعي كان يعمل بشكل جيد بما فيه الكفاية للحفاظ على سعادة العلماء وإبقائهم مشغولين.
وعندما بدأ ماكفين وغيره من العلماء في محاولة لتجميع الكثير من العوامل الوراثية، شعروا بالإحباط. ساعد ماكفين على قيادة دراسة رئيسية اسمها مشروع الـ1,000 جينوم من عام 2008 إلى 2015. و قام فريقه من العلماء بابتكار أكبر قائمة بالتباين البشري حتى الآن.
وفي حين أنهم كانوا قادرين على إعادة بناء معظم الجينوم بدقة، إلا أن بعض المناطق كانت مليئة بالأخطاء والثغرات. قال ماكفين: «سوف تصادف الأجزاء التي تعرف أنها مهمة، ولكن من الواضح أنها عبارة عن هراء».
عانى باتن وزملاؤه من نفس الإحباط في عملهم على الجينوم. قال باتن: «قلنا لأنفسنا: تمهلوا قليلًا، فمن غير المنطقي أن نستخدم جينوم واحد كنظام إحداثيات موحّد لكل ما نقوم به. إن ما نفعله الآن غبيٌّ بعض الشيء».
وينبغي للرسم البياني للجينوم، من الناحية النظرية، أن يكون أكثر ذكاء. في عام 2014، انضم باتن وماكفين مع زملائهم لإيجاد وسيلة لبنائه. وهم يعملون من خلال التحالف العالمي للجينوم والصحة (Global Alliance for Genomics and Health)، وهو تحالف مؤلف من 400 مؤسسة للأبحاث التي تحاول بناء إطار لتبادل المعلومات الجينية والسريرية في جميع أنحاء العالم.
يقود باتن وماكفين مجموعة في التحالف لإقامة قواعد للمنافسة. وتعمل فرق من العلماء حاليًا على تطوير مجموعات مختلفة من الأدوات واختبارها.
قال ماكفين: «إننا بحاجة إلى نظام لمعرفة من الذي يملك أفضل رسم بياني جيني».
إن الهدف الذي يسعى نحوه كل هؤلاء العلماء بسيط في المفهوم، وإن كان من الصعب أن يصبح حقيقة.
لنفترض أنك أردت وضع رسم بياني للجينوم لشخصين. يمكنك البدء بسلسلة واحدة من القواعد التي تكون متماثلة في كل منهما. بمجرّد أن تصادف منطقة يختلفان عندها بقاعدة واحدة، يمكنك رسم تفرّع، حيث يؤدي كل طريق إلى قاعدة مختلفة، ثم قم بربطهم إلى سلسلة أخرى متطابقة بتفرّع آخر.
لكي تتمكن من قراءة الجينوم لكل شخص، كل ما تحتاجه هو اتجاهات للقيادة حتى يتسنى لك معرفة في أي اتجاه ستتحرك عند كل مفترق. ويمكن لتلك المفترقات أيضًا أن تأخذك إلى تتابعات أطول موجودة في جينوم شخص واحد، في حين مفقودة لدى جينوم شخص آخر.
إن إضافة جينوم لشخص ثالث لهذه الشبكة هو أيضًا أمر بسيط. فقط قم بإضافة مسارات إضافية لأي متغيّرات فريدة من نوعها. وكلما زاد عدد الجينومات في الشبكة، كان من الأسهل أن تضيف المزيد منها.
وفي نهاية المطاف، تصبح الشبكة ممتلئة جدّا لدرجة يمكنك استخدامها للقيام بشيء آخر: لتجميع الشدفات في جينوم جديد. لأن الرسم البياني للجينوم يحتوي على العديد من جينومات كاملة، فيمكنك -من الناحية النظرية- أن تحصل على بناء أكثر دقة بكثير. إذا لم تطابق الشدفة أي شيء في جينوم واحد، قد تطابق واحدًا من الآخرين. وبعد تجميع ذلك الجينوم الجديد، يمكنك إضافته إلى الرسم البياني أيضًا.
قام ماكفين وزملاؤه بنشر رسم بياني لإثبات المفهوم في شهر كانون أول الماضي. فبدلًا من الجينوم كله، ركّزوا على منطقة قياس بطول 4.5 مليون قاعدة تسمى منطقة MHC (معقد التوافق النسيجي الكبير). إنها تحتوي على حوالي 240 من الجينات الهامة جدًا بالنسبة للجهاز المناعي، وتعد كابوسًا سيئ السمعة مليء بعمليات الإدراج والحذف. وعن طريق إنشاء الرسم البياني للآلاف من مناطق (MHC) للأشخاص، تمكن مكفين وزملاؤه من ملء بعض الثغرات التي لم تتمكن المحاولات السابقة من إدراكها.
لقد كانت معظم فرق بناء الرسم البياني في منافسة التحالف الدولي مثل فريق ماكفين، متمركزين في مراكز البحوث، وكانوا ينشرون كل تفاصيل رسومهم البيانية. ولكن قام القطاع الخاص أيضًا بالدخول في سباق الرسم البياني للجينوم.
في وقت سابق من هذا الشهر، أصدرت شركة (Seven Bridges)، وهي شركة تحليل البيانات الطبية الحيوية، نسخة تجريبية من الرسم البياني الخاص بها لعملائها، والتي تشمل قواعد بيانات الجينوم على نطاق واسع في الولايات المتحدة وأجزاء أخرى من العالم.
وقعت وزارة الخارجية الأمريكية لشؤون المحاربين القدامى اتفاقًا مع شركة (Seven Bridges) لاستخدام أدواتهم لتحليل قاعدة البيانات الخاصة بها، والتي عرفت باسم (Million Veteran Program). كما ويخطّط المعهد الوطني للسرطان أيضًا إلى استخدام أدوات شركة (Seven Bridges) لدراسة الأورام.
قام مؤسس الشركة، دنيز كورال (Deniz Kural)، بالعمل كطالب دراسات عليا على مشروع الـ1000 جينوم. وأتاحت له هذه التجربة رؤية جميع المشاكل الكامنة وراء استخدام الجينوم المرجعي. قال كورال: «في مرحلة ما، شعرت بالإحباط بسبب نسياني لنفس المتغيّرات مرارًا وتكرارًا».
جعل كورال الرسم البياني للجينوم واحد من الأهداف الرئيسية للشركة، حيث يشغل الآن منصب الرئيس التنفيذي. وبعد عدة سنوات من التنمية، أصبحت أدوات الرسم البياني الآن أكثر دقة وغالبًا أسرع من أفضل البرامج التي تعتمد على الجينوم المرجعي. وامتنع كورال عن أن يقدّم تفصيلات أكثر حتى نشرت شركة (Seven Bridges) التفاصيل في دورية لنقد الأقران.
لقد حصلت شركة (Seven Bridges) على بعض الانتقادات ضمن مجتمع الرسم البياني للجينوم، نظرًا لأنه يتم بيع البرمجيات بدلًا من مجرّد بناء أدوات مفتوحة المصدر. قال كورال أن الاستثمارات التي جذبتها الشركة (وصل مبلغ 45 مليون في شهر شباط الماضي) سوف تسمح لها ببلوغ الهدف المتمثّل في الرسوم البيانية للجينوم الواسعة النطاق أولًا. وقال: «للوصول إلى ذلك النطاق، ستحتاج إلى التعمير الذي لن تكون منح التمويل في نهاية المطاف قادرة على توفيره».
لكن باتن لديه مخاوف جدية حول شركة (Seven bridges). حيث قال: «إن جهودهم ملكية تمامًا، فهم يحاولون تسجيل براءة اختراع لكل شيء، والذي يعدّ أمرًا مقلقًا بشكل كبير بالنسبة لي». وأضاف باتن: «يتطلّب بناء رسوم بيانية واسعة النطاق جهدًا تعاونيًّا. فنحن بحاجة إلى التنوير والشفافية».
لا يزال باتن وماكفين وغيرهم من الباحثين يقومون ببناء الأدوات التي سيستخدموها لإعداد أول رسم بياني للجينوم مفتوح المصدر. وقالوا أن أحد التحدّيات الكبيرة التي بقيت هي الوقت. قد يسمح الرسم البياني لمليون جينوم للعلماء بتحديد الشدفات بدقة أكبر من ذي قبل. ولكن بدلًا من البحث عن التطابق ضمن جينوم مرجعي واحد، سيضطرون للبحث ضمن متاهة كاملة من الرسوم البيانية.
وقال ماكفين: «الرسوم البيانية التي نتحدث عنها ليست هي الحل لهذه المشكلة».
يقوم فريق باتن بالعمل على الرسم البياني لمشروع الـ1000 جينوم، والذي يأملون بإصداره في السنة القادمة. وقال باتن: «إننا نخطّط لإصداره في السنة القادمة».
يأتي معظم الناس ضمن قاعدة البيانات من بضعة شعوب كبيرة، مثل الأوروبيين وشعب هان (الصينيين)، وذلك لكي يعكس الرسم البياني التنوّع البشري بشكل أفضل. يخطط باتن وزملاؤه جمع معلومات من المشروع الجديد (Simons Genome Diversity Project) والذي يحتوي على 300 جينوم من 142 شعب من جميع أنحاء العالم.
السؤال الكبير الذي يخيّم على الرسوم البيانية للجينوم هو ما إذا سيكون علماء آخرون على استعداد للتبديل. قال دانيال ماك آرثر (Daniel MacArthur) خريج معهد (Broad) والذي يدرس كيفية وجود طفرات مختلفة في جنسنا البشري: «أنا شخصيًا محتار تجاه هذا الأمر».
أوجه القصور في هذا المنهج المعياري جلية، بحسب ماك آرثر وقال: «نعرف أنه تفوتنا عدة أشياء نتيجة لذلك».
إلا أنه وغيره من العلماء قاموا بتطوير مجموعة من الأدوات القوية لدراسة الجينوم ضدّ أي مرجعية. ولقد استخدموا هذه المجموعة بنجاح لعدة سنوات.
يشتبه ماك آرثر في أن التحوّل من الجينوم المرجعي الواحد إلى رسم بياني يتكوّن من الآلاف أو الملايين من الجينومات من شأنه أن يجعل عمله أكثر اتساعًا وتعقيدًا. وقال: «يذهلني مجرّد التفكير في الأمر».
ورغم ذلك، يرى ماك آرثر الرسم البياني للجينوم واحدًا من أهم التطوّرات في مجال تخصصه. وقال: «هذه الطريقة القائمة على الرسم البياني هي في الواقع طريقة جديدة للتفكير حول الجينوم». وأضاف: «أعتقد أنه على المدى الطويل، من المحتمل أن يكون هذا هو الاتجاه الذي يتّجه الميدان نحوه. ولكني لست على عجلة من أمري في الوقت الحالي».
يدرك بناة الرسم البياني مثل ماكفين وباتن بأنهم سيحتاجون إلى إقناع أشخاص مثل ماك آرثر للانضمام إلى قضيّتهم. وفي هذه اللحظة، هم يعملون على البرمجيات التي تجعل الانتقال غير مؤلم قدر الإمكان، مع الحدّ الأدنى من الانذهال.
قال باتن: «إذا بدأ عدد كبير من الباحثين في الجينوم باستخدام نفس الرسم البياني، فإنه سيكون قادرًا على النمو بشكل هائل». وأضاف: «ندخل الآن الأراضي الفكرية تمامًا».
ومن شأن الرسم البياني العالمي للجينوم أن يكون أكثر من مجرّد استيعاب جينومات أكثر.
بل يمكنه أيضًا تخزين معلومات حول الشخص الذي جاء منه الجينوم مثل أصوله وتاريخه الطبي، وهلمّ جرّا. إذا أصبحت كبيرة بما فيه الكفاية، وبحسب باتن، سيتمكّن العلماء من برمجة الرسم البياني لاكتشاف الروابط الخفيّة بين الجينات والصحة. أضاف باتن: «سيتسنى لنا بناء نظام تعليم. وأعتقد أنه سيكون أمرًا جميلًا، وتحوّلًا هامًا».
إعداد: ديانا نعوس
تدقيق: دانه أبو فرحة
المصدر
