تُعد الأمراض التي تؤثر في الشبكية السبب الرئيسي للإعاقة البصرية والعمى، فهي الطبقة الحساسة للضوء في الجزء الخلفي من العين. ويعد العلاج الجيني واعدًا لعلاج بعض هذه الحالات، وقد يؤدي التقدم الحالي إلى تغيير سريع في المشهد العلاجي لصحة العين.
يستخدم العلاج الجيني المادة الوراثية -الحمض النووي أو الحمض النووي الريبي- لعلاج المرض أو منع تقدمه، وغالبًا ما يتضمن ذلك إدخال مادة وراثية في خلايا الشخص لتحل محل جين معيب أو مفقود.
كيف تتم العلاجات الجينية لحالات العين؟
يتضمن العلاج الجيني لأمراض الشبكية نقل المادة الوراثية إلى الشبكية إلى الخلية باستخدام ناقل أو فيروس. والناقلات هي عوامل معدلة وراثيًا تستخدم لتوصيل المادة الوراثية، مثل نسخة وظيفية من الجين المتحور.
تُعد الفيروسات أكثر الناقلات شيوعًا، وغالبًا ما تُستخدم الفيروسات المعدلة وراثيًا بصوفها ناقلات لأمراض الشبكية، ويتضمن ذلك الفيروسات الغدانية والفيروسات العدوانية والفيروسات المرتبطة بالأدينوفيروس. إذ تُعدل هذه الفيروسات الناقلة وراثيًا للتعبير الانتقائي عن الجين العلاجي في الأنسجة المستهدفة أو تقليل الاستجابة المناعية للفيروس.
ونظرًا لكون الخلايا الشبكية لا تنقسم، بوسع الفيروسات المرتبطة بالأدينوفيروس التعبير عن الجين المطلوب باستقرار لفترة طويلة دون الاندماج في الجينوم. بالإضافة إلى ذلك، تنتج هذه الفيروسات استجابةً مناعية خفيفة، ما يضمن التعبير المستقر للجين.
ومن أبرز العيوب الرئيسية لاستخدام ناقلات الفيروس المرتبط بالأدينوفيروس هو قدرتها على حمل كمية محدودة من المادة الوراثية. ولتجاوز هذا القيد تُستخدم ناقلات فيروسية مزدوجة مرتبطة بالأدينوفيروس تحمل المادة الوراثية مقسمة إلى جزأين.
وبالوسع أيضًا استخدام الفيروسات العدوانية التي تستطيع حمل المزيد من المادة الوراثية من الفيروسات المرتبطة بالأدينوفيروس، إذ تستطيع هذه الاندماج في الجينوم المضيف، ما يضمن التعبير الدائم للجين. لكن اندماج الفيروسات العدوانية في الجينوم قد يشكل مخاطر على السلامة.
التوصيل غير الفيروسي
قد تسمح أنظمة التوصيل غير الفيروسية للعلاج الجيني بجزيئات الحمض النووي الأكبر حجمًا، وهي أكثر ملاءمة للتصنيع على نطاق واسع من الناحية التكلفة مقارنة بالناقلات الفيروسية.
وعادة ما تُستَخدم أنواع مختلفة من النانوجسيمات والليبوسومات، وهي حويصلات مصنوعة من الدهون، وتُعد أحد أنظمة التوصيل غير الفيروسية الواعدة للعلاج الجيني.
بالوسع أيضًا نقل المادة الوراثية مباشرة بجعل غشاء الخلية مُنفذًا مؤقتًا، وذلك باستخدام الموجات فوق الصوتية أو النبضات الكهربائية.
و من أحد العيوب الرئيسية لأنظمة التوصيل غير الفيروسية هو أن التعبير عن المادة الوراثية المقدمة غالبًا ما يكون قصير الأمد بسبب تحللها بواسطة الإنزيمات.
التجارب السريرية الناجحة
نذكر من التجارب السريرية التي أظهرت فعالية العلاج الجيني في علاج الأمراض الشبكية الوراثية ما يلي:
- Luxturna: حصل على موافقة إدارة الغذاء والدواء FDA لعلاج عمى ليبر الخلقي LCA الناجم عن طفرة في الجين المسؤول عن إنتاج إنزيم ضروري لتحويل الضوء إلى إشارات كهربائية في الخلايا الضوئية. أظهرت التجارب السريرية قدرة هذا العلاج على تحسين الرؤية لدى المرضى بما يسمح لهم بأداء أنشطة يومية مثل القراءة والقيادة.
- GUCY2D: أظهرت التجارب السريرية أن العلاج الجيني هذا قد يحسن الرؤية الليلية لدى المرضى المصابين بالضمور الشبكي المرتبط بالجين المسؤول عن إنتاج بروتين ضروري للتكيف مع الظلام.
- RLBP1: أظهرت التجارب السريرية أن العلاج الجيني هذا قد يحسن التكيف مع الظلام لدى المرضى المصابين بالضمور الشبكي المرتبط بهذا الجين، وهو جين مسؤول عن إنتاج بروتين ضروري للتكيف مع التغيرات في شدة الضوء.
ما هي أمراض الشبكية المكتسبة؟
هي الحالات التي تؤثر في الشبكية وتنتج عن مجموعة من العوامل، ومنها العوامل الوراثية ونمط الحياة والبيئة. ومن الأمثلة على أمراض الشبكية المكتسبة الجلوكوما والتنكس البقعي المرتبط بالعمر والاعتلال الشبكي السكري.
بعكس الأمراض الشبكية الوراثية ذات الانتشار المنخفض، فإن أمراض الشبكية المكتسبة تصيب نسبة كبيرة من السكان. إذ يُقدر مثلًا أن 200 مليون تقريبًا حول العالم يعانون من التنكس البقعي المرتبط بالعمر.
غالبًا ما يتضمن علاج أمراض الشبكية المكتسبة استهداف الجينات في المسارات المشتركة والمختلة في العديد من الأمراض، ويتناقض هذا مع العلاج الجيني للأمراض الشبكية الوراثية، الذي يستهدف عمومًا الجينات الطافرة المحددة للمرض.
بعبارة أخرى، يمكن استخدام نفس العلاج الجيني لاستهداف مسار مشترك معطل لوحظ في حالات متعددة. فمثلًا يتشابه كل من التنكس البقعي الرطب المرتبط بالعمر والاعتلال الشبكي السكري المرتبط بمضاعفات النمو غير الطبيعي للأوعية الدموية في الشبكية. إذ يشارك بروتين عامل النمو البطاني الوعائي في تنظيم النمو المفرط للأوعية الدموية، وتكون حقن مضادات هذا البروتين فعالة في إدارة التنكس البقعي المرتبط بالعمر والاعتلال الشبكي السكري.
العلاج الجيني للجلوكوما
ترجح العديد من الدراسات إمكانية العلاج الجيني للجلوكوما، وهو السبب الرئيسي للعمى غير القابل للإصلاح لدى الأفراد الذين تزيد أعمارهم عن 60 عامًا.
ويعاني مريض الجلوكوما من الضعف البصري بسبب فقدان الخلايا العصبية الشبكية التي تشكل العصب البصري. تقع الخلايا العصبية الشبكية على السطح الداخلي للشبكية وهي جزء من شبكة الخلايا التي تتلقى إشارات كهربائية من خلايا المستقبل الضوئي.
الضغط المفرط الناجم عن تراكم السائل المائي، المعروف باسم الضغط داخل العين، هو عامل خطر رئيسي للإصابة بالجلوكوما. يُعتقد أن الضغط داخل العين يضغط على ألياف العصب في الخلايا العصبية الشبكية، ما يعطل نقل البروتينات المختلفة داخل الخلايا العصبية الشبكية، ويسبب موتها بالنتيجة.
ينشط التحقيق في نهجين رئيسيين للعلاج الجيني لعلاج الجلوكوما، الأول يهدف إلى تقليل الضغط غير الطبيعي في العين، كتعطيل جين معين يشارك في إنتاج السائل المائي مثلًا. أما الآخر فيسعى لتعديل التعبير عن الجينات الكامنة وراء العوامل الأخرى المسببة لفقدان الخلايا العصبية الشبكية.
تشمل بعض العوامل المرتبطة بفقدان الخلايا العصبية الشبكية تنشيط المسارات المشاركة في موت الخلايا، وخلل التمثيل الغذائي للطاقة، وانخفاض مستويات العوامل العصبية مثل عامل النمو العصبي المستمد من الدماغ، والإجهاد التأكسدي.
العلاج الجيني لفقدان البصر، التحديات المستمرة
مع كل التقدم الكبير الذي أحرزه العلاج الجيني، فما تزال بعض التحديات قائمة ويجب التغلب عليها، وتشمل:
- التشخيص الجيني الدقيق: فتحديد الطفرة الجينية المحددة التي تسبب المرض أمر ضروري لتطوير علاجات جينية فعالة.
- التنوع الجيني: تكثر الطفرات الجينية المختلفة التي قد تسبب الأمراض الشبكية الوراثية، ما يجعل التشخيص الجيني أكثر تعقيدًا.
- الجينات غير المكتشفة: لم تُحدد بدقة بعد الجينات الكامنة وراء كثير من الأمراض الشبكية الوراثية. وهذا يجعل تطوير علاجات تستهدف كل طفرة محددة تحديًا كبيرًا، إذ تتطلب تحديد الجينات المسببة للمرض إجراء دراسات جينية واسعة النطاق.
- الأمراض النادرة: بعض الأمراض الشبكية الوراثية نادرة جدًا، ما يجعل من الصعب جمع عينات كافية لإجراء الدراسات الجينية اللازمة.
- التفاعلات الجينية المعقدة: قد تتفاعل أحيانًا عدة جينات معًا لتسبب الأمراض الشبكية الوراثية، ما يجعل تحديد الجينات المسببة للمرض أكثر تعقيدًا.
- حالة الخلايا المستقبلية الضوئية: يجب أن تكون الخلايا المستقبلية الضوئية قابلة للحياة ليكون العلاج الجيني فعالًا. وهذا يجعل العلاج في المراحل المتقدمة من المرض أقل فعالية، إذ تكون الخلايا الضوئية المستقبلية قد تضررت كثيرًا.
- التحديات التقنية: ما تزال هناك تحديات تقنية يجب التغلب عليها، مثل تحسين فعالية الناقلات الجينية وتقليل الآثار الجانبية المحتملة.
- التكلفة المرتفعة: وذلك لكل المراحل، من الفحوصات الجينية، إلى البحث العلمي ثم إلى تطوير العلاج وإنتاجه وتوزيعه، فقد يتطلب تطوير علاج جيني جديد استثمارًا يصل إلى مليار دولار ما يؤدي وضوحًا إلى ارتفاع أسعار الأدوية.
العلاجات الجينية الحالية والمستقبلية
- العلاجات الجينية المعدلة: تستهدف هذه العلاجات المسارات الجينية المشتركة في الخلية بدلًا من الطفرة الجينية المحددة. قد تكون هذه العلاجات أكثر فعالية من حيث التكلفة وتستهدف مجموعة أكبر من الأمراض، إذ تستطيع استهداف العيوب الوظيفية في المسارات الجينية المشتركة.
- التعديل الجيني الموجه: تستخدم هذه التقنية لتغيير الجينات المسببة للمرض مباشرةً.
- العلاج الجيني بالخلايا الجذعية: يستخدم هذا الأسلوب لإصلاح الأنسجة التالفة في الشبكية باستخدام الخلايا الجذعية.
- علم البصريات: تستخدم هذه التقنية لإعطاء جين يسمى الأوبسين إلى الخلايا الأخرى المتبقية في الشبكية. قد تجعل هذه الخلايا حساسة للضوء، ما يساعد على استعادة بعض الوظيفة البصرية، حتى في الحالات التي تكون فيها الخلايا المستقبلية الضوئية قد تضررت كثيرًا.
- تعويض فقدان الخلايا المستقبلية الضوئية: قد يساعد علم البصريات على تعويض فقدان الخلايا المستقبلية الضوئية باستخدام الخلايا المجاورة كخلايا حساسة للضوء.
- تحسين الرؤية الليلية: يمكن لعلم البصريات أن يساعد على تحسين الرؤية الليلية لدى المرضى المصابين بالأمراض الشبكية الوراثية.
مع التقدم المستمر في مجال العلاجات الجينية، من المتوقع اعتماد المزيد من العلاجات لهذه الأمراض في المستقبل القريب. لكن التحديات المتعلقة بالتكلفة والوصول إلى العلاج ستبقى موجودة.
اقرأ أيضًا:
العلاج الجيني يعيد النظر جزئيًا لرجل أعمى
صبي أصم استعاد حاسة السمع بعد العلاج الجيني الأول من نوعه في الولايات المتحدة
ترجمة: محمد جمال
تدقيق: وسام صايفي
مراجعة: محمد حسان عجك
